Gebelikte kalıtsal trombofili tarama testleri gebelik ya da puerperium ile ilişkili VTE, birinci, ikinci trimestirde ortaya çıkan yineleyen gebelik kaybı ve intrauterin fetal ölüm olgularında gereklidir. Ancak şiddetli preeklampsi, İUFGG, ablatio placenta gibi gebelik komplikasyonlarında da önerilebilir. Bu testler özellikle doğumdan 3 ay sonra yapılmalıdır.

Gebelikte ortaya çıkan akut VTE tedavisinde unfraksiyone heparin (UFH) ya da düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) kullanılmalıdır. Her iki heparin de plasentaya geçmediği için gebelikte güvenlidir. En az UFH kadar etkili olan DMAH'in biyoyararlılığı daha fazla ve yan etkileri daha azdır.

Gebelikte VTE rekürrensi %1-13 arasındadır.Antitrombin eksikliği ve VTE öyküsü olan tüm kalıtsal trombofilili gebeler yüksek riskte kabul edilmekte ve agressif olarak antikoagulan proflaksisi önerilmektedir. VTE öyküsü olmayan heterozigot Protein C eksikliği, homozigot FV-L ve protrombin gen mutasyonlu ve AT eksikliği dışındaki kombine trombofilili gebeler ise orta risk gurubunda olup tromboproflaksi yapılmalıdır. Heterozigot PS eksikliği, FV-L, protrombin gen mutasyonları bulunan gebeler ise düşük risk altında olup tromboproflaksi önerilmemektedir.Ancak tromboz için ek bir risk faktörü bulunan, yineleyen bebek kaybı, intrauterin fetal ölüm, şiddetli preeklampsi, İUFGG gibi komplikasyon gelişen, dört saatten uzun sürecek uçak yolculuğuna çıkacak kalıtsal trombofilili gebelerde de tromboproflaksi yapılmalıdır. Tromboproflaksi DMAH ile gebelik boyunca ve doğumdan sonraki ilk altı hafta süresince uygulanmalıdır.

Daha önce VTE geçirmiş gebelerde rekürrens %0-15 arasında değişiklik göstermektedir.⁷ VTE öyküsü bulunan ve antenatal dönemde tromboproflaksi alan 125 gebenin izlendiği bir çalışmada VTE rekürrensi %2.4 bulunmuştur. Bu çalışmada geçici ya da kalıcı trombotik risk faktörü olmayan gebelerde DVT rekürrens olasılığı yok iken saptanabilir trombofilik risk faktörü olanlarda bu oran %5.9'dur.⁸ DVT nedeniyle tedavi gören kadınların %80'inde post-trombotik sendrom ve %60'ında derin venöz yetersizlik gelişmektedir.⁹ Tedavi edilen ve bandaj kullanan gebelikle ilişkili DVT'da venöz ülser gelişimi şansı 10 yıllık izlemde %6 iken tedavi edilmeyenlerde 6-31 yıllık takiplerde %19-28 olarak saptanmıştır.¹⁰

Kalıtsal ve edinsel trombofilik faktörler
Gebelikte hiperkoagülabiliteye yol açan edinsel ve kalıtsal bir çok trombofilik faktör vardır. Gebelikle ilişkili VTE geçiren kadınların 2/3'ünde edinsel ve %30-50'sinde kalıtsal trombofilik risk faktörü saptanmıştır. Oysa gebelikleri normal seyreden gebelerin ancak %20'sinde trombofilik faktör görülmektedir.^5,7,10,11

Virchow'un 1856 yılında tanımladığı gibi trombozda damar endotelinde zedelenme, staz ve kan bileşenlerinde değişiklikler rol oynamaktadır.¹² Gebelikte büyümüş uterusun alt ekstremite ve kalça venlerine basısı staza yol açmaktadır.¹³ Sezaryen ve preeklampside ise pelvik ven endotelinde zedelenme olmaktadır.^1,3 Gebelikte koagülasyon mekanizmasında bir çok değişiklik meydana gelmektedir. Özellikle ilk trimestr'in sonunda fibrinojen, pıhtılaşma faktörleri II,VII,VIII,XII%20- 200 kadar artmaktadır. İkinci trimestirden itibaren de endojen antikoagülanlar olan antitrombin (AT), protein C (PC) ve protein S (PS), doku faktör yolu inhibitor düzeylerinde azalma oluşur. Plasentada zengin olarak bulunan doku faktörü ve plasminojen aktivator inhibitor-2 (PAI-2) düzeylerinde artış, trombositlerin aktivasyonu, agregasyonunda artış ve turnover hızlanması hiperkoagülabilitede rol oynayan diğer faktörlerdir. Plasentanın ayrılmasından saatler içerisinde fibrinolitik aktive ve 4 hafta içerisinde de koagülasyonda rol oynayan koagülasyon faktörleri normale dönmektedir.^14-16

Tablo.1'de gebelikte tromboza yol açabilen kalıtsal ve edinsel faktörler görülmektedir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Gebelikte venöz tromboembolizm için risk faktörleri

Gebelikte Kalıtsal Trombofili
Kalıtsal trombofilili gebelerde VTE yanı sıra plasental vasküler zedelenme, infarktüs ve fibrinoid nekroz nedeniyle ablatio plasenta, yineleyen gebelik kayıpları, intrauterin fetal ölümler, intrauterin fetal gelişme gerilikleri (İUFGG) ve preeklampsi görülmektedir. Kupferminc ve ark.¹¹ bir çalışmada kalıtsal trombofili sıklığını preeklampside %64.7, gebelik kaybında %50, İUFGG'de %61.4 ve ablatio plasentada %70 bildirmişlerdir.

Gebelikte kalıtsal olarak ortaya çıkan en sık kalıtsal trombofili nedenleri faktör-V Leiden (F-VL), protrombin G20210A ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen mutasyonlarıdır.^{10,11,14,17-19}

Aktive protein Cdirenci ve Faktör-V Leiden mutasyonu
İlk kez 1993 yılında Dahlback²⁰ aktive protein C direnci (APC-D) ve bundan bir yıl sonra da Greengard²¹ kalıtsal APC-D'den sorumlu olarak F-VL mutasyonunu tanımlamışlardır. Bu noktasal mutasyonda faktör-V'i kodlayan genin 1691. nükleotidinde guaninle adeninin yer değiştirmesi sonrasında faktör -V' in yapısındaki 506.pozisyonundaki arginin yerine glutamin geçmektedir.²¹

Normalde trombin-trombomodulin kompleksi ve PS kofaktörü ile aktive olan PC, faktör V ve VIII'in inaktivasyonunda rol oynamaktadır. F-VL mutasyonunda ise bu pıhtılaşma faktörlerinin inaktivasyonu 10 kat kadar yavaşlamaktadır ve tromboza eğilim ortaya çıkmaktadır.^21,22

Yineleyen VTE'nin %20-60'ını oluşturan APC-D en sık görülen kalıtsal trombofili nedenidir.Kalıtsal APC-D'nin %95'ini meydana getiren F-VL mutasyonun %90-95'i heterozigot olarak görülmektedir.²² F-VL mutasyonu Avrupa ülkelerinde daha sıktır. Sağlıklı bireylerde %3-12, ilk kez VTE geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür iken tüm trombofililerin %50'sini meydana getirmektedir. 400- 500 gebede bir F-VL mutasyonu görülmektedir.⁵ Ancak VTE'li gebelerin %24-46'sında F-VL mutasyonu mevcuttur.^1,2,5 F-VL mutasyonu olan hastalarda tromboz relatif riski homozigotlarda 80 kat, heterozigotlarda 7-10 kat, oral kontraseptif kullananlarda 35-50 kat, heterozigot gebelerde 4-16 kat, hormon replasman tedavisi alanlarda 13-16 kat artmıştır.^1,2,5,23

Gebelik ya da puerperiumda VTE geçiren 119 ve 42 gebenin incelendiği iki çalışmada F-VL mutasyonunun VTE relatif riskini 6.9-9.3kat arttırdığı görülmüştür.^24,25 Gebelerin %45-60'ında F-VL mutasyonu bulunmamasına rağmen bebek kaybına yol açabilecek geçici APC-D görülebilmektedir. Bununnedeni tambelirli olmamakla birlikte gebelikte azalan kofaktör PS düzeylerinde azalma olabilir.^1,26 72000 gebenin incelendiği geniş bir çalışmada asemptomatik F-VL mutasyonlu bir gebede VTE riski %0.23 iken kontrol gurubunda %0.1-0.2 bulunmuştur (5). Diğer bir çalışmada ise F-VL mutasyonu taşıyan 119 gebede gebelikle ilişkili VTE gelişme riski benzer bir şeklide %0.2 bulunmuştur.²

Kupferminc ve ark.¹¹ F-VL mutasyonlu hastaların %20'sinde şiddetli preeklampsi, açıklanamayan bebek kayıpları, İUFGG ve ablatio plasenta gibi obstetrik komplikasyonların varlığını rapor etmişlerdir. Bazı çalışmalarda preeklamptik gebelerde F-VL mutasyonu sıklığı %8.9 ve Odds oranı 4.5 olarak saptanmıştır (17,27). F-VL mutasyonlu gebelerde plasental infarktüs 10 kat daha sık ortaya çıkmakta bu da ablatio plasentaya neden olmaktadır. F-VL mutasyonlu gebelerin %15-30'unda ablatio plasenta görülmektedir.^28,29 Yineleyen (≥ 3) gebelik kaybı olan anne adaylarında F-VL mutasyonu sıklığı %8-32 ve Odds oranı 2-7 saptanmıştır. Gebelik kayıpları genellikle ilk trimestirde görülmektedir^30,31 Bir çalışmada F-VL mutasyonlu yineleyen bebek kaybı olan 16 hastanın takibinde canlı bebek doğum şansı %37.5 bulunmuştur.³² F-VL mutasyonu ile İUFGG arasındaki ilişki tam açık değildir. İki metaanalizde risk oluşturduğu ileri sürülmekte ise bazı çalışmalarda kontrollerden fark olmadığı saptanmıştır.^33,34 Kupferminc ve ark.¹¹ preeklampsili ve İUFGG olanlarda FV-L mutasyonu sıklığını kontrol gurubundan 4 kat fazla olarak %26 bulmuşlardır.

Protrombin G20210A gen mutasyonu
Kalıtsal trombofililer arasında ikinci sıklıkta görülen protrombin G20210Agen mutasyonu ilk kez 1996 yılında Poort tarafından tanımlanmıştır.³⁵ Bu noktasal mutasyonda protrombin geninin 3' ucunda 20210 nolu guanin ile adenin yer değiştirmiştir. Karaciğerden protrombin üretimi ve artmış trombin oluşumu tromboza eğilim ortaya çıkarmaktadır.^22,35

Protrombin G20210A gen mutasyonu Avrupa ülkelerinde daha sık görülmekle birlikte sağlıklı bireylerin %0.06-2'sinde mevcuttur. İlk kez VTE geçiren bireylerin %6-7.1'inde protrombin G20210A gen mutasyonu görülür iken tüm trombofililerin %18'ini oluşturur.²² Protrombin G20210A gen mutasyonu olanlarda tromboz için relatif risk 2-6 kat artmıştır. Eğer oral kontraseptif kullanılımı mevcut ise risk 16 kat, gebelikte ise 10-15 kat artmaktadır.^{2,22,24,34,36} Rekürrens VTE ise F-VL mutasyonundan daha az görülmektedir.²²

Gebelerde yapılan iki çalışmada protrombin G20210AgenmutasyonununVTErelatif riskini 10.2- 15.2 kat arttırdığı saptanmıştır.^24,25 Bu mutasyonu taşıyan gebelerde VTE gelişme riski ise %0.5 olarak bildirilmektedir.^2,5 Martinelli ve ark³⁷ . gebelikte ya da puerperiumda en az bir VTE atağı geçiren 119 gebede protrombin G20210Agenmutasyonu için VTE relatif riskini 2.9 ve nüks oranını %0.3 bulmuşlardır.

Daha önce yapılan çalışmalarda gebelikte ortaya çıkan komplikasyonlar ile protrombin G20210A gen mutasyonu arasında tek başına nedensel bir ilişki gösterilememiştir.^33,38,39 Ancak bazı çalışmalarda gebelerde bu mutasyonun yineleyen gebelik kaybı için 3.2 relatif risk taşıdığı ve F-VL mutasyonu ile birlikte görüldüğünde ise bu riskin 3 kat daha arttığı saptanmıştır. Bazı çalışmalarda yineleyen gebelik kaybında %4-13 oranında protrombin G20210 gen mutasyonu sıklığı bildirilmiştir.^28,33,40 İUFGG olan gebelerde kontrollerden 5.5 kat, ablatio plasentalılarda ise yaklaşık 6 kat daha fazla protrombin G20210A gen mutasyonu daha fazla görülür iken preeklampsi ile bir ilişki kurulamamıştır.^33,41-43

Hiperhomosisteinemi v e metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen mutasyonu
Methioninin son ürünü olan homosistein metabolizmasında genetik ya da edinsel bozukluklar sonrasında ortaya çıkan hiperhomosisteinemi inme, VTE, koroner ve periferik arter hastalıkları için bağımsız bir riskfaktörü olarak kabul edilmektedir.^22,44

Homosisteinin remetilizasyon ile methionine dönmesini sağlayan metilentetrahidrofolat redüktazı (MTHFR) kodlayan genin 677.pozisyonda sitozin ile timinin yer değiştirmesi ile 222.aminoasitte alanin yerine valin geçmesi ile ortaya çıkan noktasal mutasyon sonucu kalıtsal olarak hiperhomosisteinemi ortaya çıkabilir.^22,41 MTHFR gen mutasyonu sağlıklı toplumlarda %2-15 ve ilk VTE atağı geçirenlerde ise %10 - 25 oranında görülmektedir .^22,46 Hiperhomosisteinemi (>18.5mol/L) VTE için 2.7-3.5 kat relatif risk taşımaktadır.^23,47 Hiperhomosisteinemi çeşitli mekanizmalar ile tromboza yol açmaktadır. Bu faktörler endotelial zedelenme, intima kalınlaşması, düz kas hipertrofisi, düşük dansiteli lipoprotein oksidasyonu, lipoprotein (a) artışı, endotele monositlerin migrasyonu, F-V ve doku faktörü aktivasyonu, trombin oluşumu, tromboxan-A₂, trombosit adezyon ve agregasyon artışı, nitrik oksit, prostasiklin, doku plazminojen aktivatör, trombomodulin, heparin sülfat azalması, APC-D oluşumu yanı sıra DNA hipometilizasyonudur.^22,48,49

Yapılan çalışmalarda MTHFR gen mutasyonunun gebelikte VTE riskini arttırmadığı saptanmıştır.⁵⁰ İki çalışmada ise Odds oranı 0.75 ve 0.8 bulunmuştur.³³ Hiperhomosisteinemi ablatio placentada %26, intrauterin fetal ölümde %11, İUFGG'de %38, yineleyen gebelik kayıplarında %18 oranlarında saptanmıştır. Ancak MTHFR gen mutasyonu gebelik ile ilgili ol an bu komplikasyonlarda tek başına risk faktörü olarak kabul edilmemektedir. Beraberinde B₁₂ vitamini ve folik asit eksikliği olanlarda ise risk artmaktadır.^11,31,51 Preeklampsili gebelerde MTHFR gen mutasyonu kontrollerden yaklaşık 1.5-2.5kat daha sıktır.^39,43,51

Antitrombin eksikliği
Karaciğer ve endotelden sentezlenen AT temelde trombin ve F-Xile zayıf olarak F-IX, XI, XII inhibisyonunu sağlamaktadır.²² Sağlıklı bireylerin %0.02'sinde, ilk VTE atağı geçirenlerin %1'inde izlenen AT eksikliği trombofilili hastaların %4-8'ini meydana getirmektedir.^22,52 Yüzden fazla mutasyonu bildirilmiş olan AT eksikliği yaşam boyu relatif tromboz riskini 40kat arttırmaktadır.VTE yanı sıra AT eksikliği olan kadınlar oral kontraseptif kullandığında %27.5 ve gebe kaldığında ise %50-70 oranında VTE görülmektedir.^22,52-55 Gerhardt ve ark.² 119 gebede AT eksikliğinde VTE relatif riskini 1.05 bulmuşlardır. 72.000 gebe retrospektif olarak incelendiğinde venöz tromboz riski AT eksikliği tip-I (kantitatif) için 1:2.8, tip-II (kalitatif) için ise 1:42 saptanmıştır.⁵ Başka bir çalışmada ise Odds oranları tip-I ve II için sırasıyla 282 ve 28 bildirilmiştir.⁵⁶

AT eksikliğinde gebelik komplikasyonları görülebilmektedir.^31,54,55 AT eksikliğinde preeklampsi sıktır.⁵ Yineleyen bebek kayıpları kontrollerden 2-5 kat daha fazladır.^18,19,55 Yapılan bazı kontrollü çalışmalarda ablatio placenta, İUFGG ve intrauterin fetal ölümün homozigot olgular dışında kontrollerden daha sık olarak görülmediği görülmüştür.^1,22,51,55

Protein C ve Seksikliği
PC karaciğer, PS ise karaciğer, endotel, beyin, megakaryosit, böbrek ve testisin Leydig hücrelerinde sentez edilen K vitaminine bağımlı plazma proteinleridir. PC, PS'nin kofaktörlüğünde endotel yüzeyindeki trombin-trombomodulin kompleksi ile aktive olmakta (aktive prtoein C veya APC) ve F-V ve VIII inaktivasyonunu sağlanmaktadır. APC aynı zamanda plazminogen aktivatör inhibitor-3 nötralizasyonu ile profibrinolitik aktiviteye de sahiptir.²² 100-160 farklı mutasyonu saptanmış PC ve PS eksikliklerinde gerek venöz gerekse de arteriyel trombozlar görülmektedir.

PS eksikliği sağlıklı bireylerin %0.003-1'inde, ilk kez VTE geçirenlerin %12.3' ünde rastlanır iken kalıtsal trombofililerin %3-13'ünü oluşturur. PC eksikliğinde ise bu oranlar sağlıklı bireylerde %0.2- 0.4, ilk kez VTE geçirenlerde %3-4.8 ve trombofilili ailelerde % 6-8'dir^22,52,54. PS eksikliği olanlarda %25 olasılıkla arteriyel tromboz izlenebilir. PS eksikliği olanlarda yaşamlarının bir döneminde VTE görülme olasılığı 27 yaş öncesinde %50 iken 50-60 yaşlarında %75-100'e ulaşmaktadır ve tromboz için relatif risk36 kat artmaktadır.²² PS eksikliği olan gebelerde %0-6 ve puerperiumda %7-22 oranında VTE görülmektedir.¹ Kupferminc ve ark.⁵⁷ PS eksikliğinde preeklampsi sıklığını kontrollerden 10.7 kat daha fazla saptarken Dekker ve ark.⁵⁸ ise PS eksikliğinde preeklampsi sıklığını %24.7 bulmuşlardır.

PC eksikliğinde arteriyel tromboz sıklığı %5 altında olup 40 yaşın altında tromboz olasılığı %50 iken 50-60 yaşlarında %75-90'a kadar yükselmektedir. Yaşam boyu tromboz için relatif risk 31kat artmış iken Odds oranı 6-9 kat artmıştır.²²

PC eksikliğinde VTE sıklığı gebelikte %3-10 ve puerperiumda %7-19'dur.¹ 72.000 gebenin incelendiği bir çalışmada PC eksikliğinde VTE riski 1:113 saptanmıştır.⁵ Daha önce yapılan çalışmalar hem PC hem de PS eksikliğinde gebelik ile ilgili olarak görülen tüm komplikasyonların sık görüldüğü bildirilmektedir.Ancak bu komplikasyonların oranları tam olarak bilinmemektedir ve kontrollü çalışmalar yeterli değildir.^19,33,51

Tablo 2'de kalıtsal trombofilinin toplumda ve gebelerde görülme sıklıkları iletromboz riski verildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Kalıtsal trombofili sıklığı ve tromboz

Hangi gebelere kalıtsal trombofili testleri yapılmalı?
Kalıtsal trombofili testleri tarama testleri için kullanılmamalıdır. Ancak Tablo-3'de belirtilen durumlar söz konusu ise akut tromboembolizm tedavisi yapıldıktan sonra bu testlerin en az 6 ay sonra yapılması önerilmektedir.²²

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: Kalıtsal trombofili için tarama yapılması gereken hastalıklar

Her ne kadar randomize kontrollü çalışmalar bulunmasa da kalıtsal trombofili testlerinin araştırılması;

1-Gebelik ya da puerperium ile ilişkili VTE,
2-Birinci-ikinci trimestirde ortaya çıkan yineleyen gebelik kaybı ve intrauterin fötal ölümde gereklidir.

Şiddetli preeklampsi, İUFGG, ablatio placenta gibi gebelik komplikasyonlarında da önerilebilir. Bu testler özellikle doğumdan 3 ay sonra önerilmektedir.^{1,10,17,29,31,51}

Kalıtsal trombofilili gebelerde tedavi ve proflaksi
Gebelik ve puerperiumla ilişkili ortaya çıkan VTE şüphesinde hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Günümüzde en uygun tedavi unfraksiyone heparin (UFH) ya da düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) tedavisidir. Her iki heparin de plasentaya geçmediği için gebelikte güvenlidir. Yapılan çalışmalarda DMAH'in biyoyararlılığı UFH'den daha fazla, etkinliği ve güvenilirliği de en az UFH kadar olduğu gösterilmiştir.^22,59-61

İntravenöz bolus olarak 80 U/kg başlanmalı ve daha sonra 18 U/kg/saat infüzyon ile devam edilmelidir. UFH dozu 6 saat sonra bakılacak aktive parsiyel tromboplastin zamanına (aPTZ) göre ayarlanmalı ve 1.5 -2.5 kat arasında tutulmalıdır. Anti- FXa düzeyinin 0.3-0.7 IU/ml olması önerilmektedir. Gebelikte UFH kullanımı sonrasında ortaya çıkan en önemli komplikasyonlar %2 sıklığında izlenen osteoporoza bağlı patolojik fraktürler ve %1-3 oranında görülen heparinin yol açtığı trombositopenide (HYT) meydana gelen trombotik olaylardır. HYT için trombosit izlemi yapılmalı ve geliştiğinde heparin kesilerek heparinoidler, hirudin, hirulog ve pentasakkaridler gibi diğer antikoagulan ilaçlar ile yoğun tedavi uygulanmalıdır. DMAH anti- FXa/anti-FII oranı UFH'den 2-4 kat daha fazladır. DMAH'in dozu kullanılan DMAH'nin tipine göre değişiklik göstermektedir ve anti-FXa 0.5-0.8 IU/ml arasında olacak şekilde monitorize edilmelidir. AT eksikliğinde heparin dozları yüksek tutulmalıdır. DMAH daha az oranda osteopeni, kanama, HYT gibi komplikasyonlara yol açmaktadır.^10,22,62,63

HYT ve aşırı duyarlılık nedeniyle gebelerde heparine alternatif olarak bir heparinoid olan danaparoid ve bazı olgularda direkt trombin inhibitörü hirudinler kullanılmıştır. Hirudin süte geçmez iken plasentaya geçebilmektedir. Ancak gebelikte kullanımı ile ilgili olarak randomize kontrollü klinik çalışmalar bulunmamaktadır. Trombolitik tedaviden gebelerde maternal ve fetal kanamalar nedeniyle sakınılmalıdır.^64-66

Oral antikoagülan bir ilaç olan warfarin plasentaya geçmektedir ve teratojenik etkisi bulunmaktadır. Gebelerde özellikle ilk 12 haftalık dönemde %5 oranında nazal hipoplazi, hidrosefali, kondral kalsifikasyon, skolyoz, kısa ekstremite ve falankslara, gebeliğin her döneminde de neonatal ve maternal hemorajiye yol açtığı için gebelikte kullanılmamalıdır.^10,22,63

Gebelik boyunca ve doğum sonrası 6 haftalık dönemde heparin kullanıldıktan sonra warfarin başlanmalı ve VTE atağından itibaren en az 6 ay süre ile warfarin verilmelidir.Warfarin süte geçmediği için puerperiumda güvenlidir. Ancak PC, PS eksikliği ve homozigot F-VL mutasyonlu gebelerde deri nekrozu ve tromboz açısından heparinin en az bir hafta devamı önerilmektedir.^23,64

Gebelikte VTE rekürrensi çeşitli çalışmalarda %1-13 olarak bildirilmiştir.¹⁰ Kalıtsal trombofilili gebelerde tromboproflaksi için British Committee for Standards in Haematology rehberliğinde üç risk gurubu tanımlanmıştır.⁶⁷ AT eksikliği ve VTE öyküsü olan tüm kalıtsal trombofilili gebeler yüksek riskte kabul edilmekte ve agressif olarak antikoagulan proflaksisi önerilmektedir. VTE öyküsü olmayan heterozigot PC eksikliği, homozigot FV-L ve protrombin gen mutasyonlu ve AT eksikliği dışındaki kombine trombofilili gebeler ise orta risk gurubundadır. Heterozigot PS eksikliği, FV-L, protrombin gen mutasyonları bulunan gebeler ise düşük risk altındadır.

Tablo 4'de kalıtsal trombofilili gebelerde antikoagülanilaç uygulaması görülmektedir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 4: Kalıtsal trombofilide heparin kullanımı

AT eksikliği dışındaki kalıtsal trombofili taşıyıcılarında eğer ek bir risk faktörü var ise asemptomatik olsalar bile tromboproflaksi yapılabilir. MTHFR gen mutasyonunda tromboproflaksi önerilmemektedir. Ancak gebelikte B₆ ve B₁₂ vitaminleri ile folik asit eklenmesi gerekebilir. Yineleyen bebek kaybı, intrauterin fetal ölüm, şiddetli preeklampsi, İUFGG gibi komplikasyon gelişen, 4 saatten uzun sürecek uçak yolculuğuna çıkacak kalıtsal trombofilili gebelerde de elastik kompresyon çorapları ile birlikte tromboproflaksi önerilmektedir. Özellikle bir DMAH olan enoxaparin 40-80 mg/gün yineleyen bebek kayıplarında etkili bulunmuştur.^10,19,24,68

Tromboproflaksi DMAH ile gebelik boyunca ve doğumdan sonraki 6 haftalık süreye kadar uygulanmalıdır.^{19,22,62,63,68} Tromboproflaksi için düşük doz 60-100 mg/gün aspirin kullanımı antifosfolipid sendromu dışındaki kullanımı tartışmalıdır.^10,22,63 Antifosfolipid sendromlu yineleyen bebek kayıpları olan gebelerde tek başına yararlı olmadığı ancak DMAH ile birlikte bebek kaybı riskini %54 oranında azalttığı saptanmıştır.^24,68,69

Elastik kompresyon çorapları da tromboproflakside kullanılmaktadır.^10,20,63 AT eksikliği olan gebelerde rekombinan AT ve PC eksikliğinde de PCkonsantreleri verilebilir.^22,63,70

1) Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:243-59.

2) Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl J Med. 2000;342:3749.

3) Greer IA. The special case of venous thromboembolismin pregnancy. Haemostasis 1998;28 (Suppl.3);57:543-52.

4) Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scott Med J 1996;41:836.

5) McColl MD, Ramsey JE, Tait RC, et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997;78:11838.

6) Sachs BP, Brown DA, Driscoll SG, et al. Maternal mortality in Massachusetts: trends and prevention. N Engl J Med 1987;316:667-72.

7) Tengborn L, Bergqvist D, Matzsch T, et al. Recurrent thromboembolism in pregnancy and puerperium. Is there a need for thromboprophylaxis? Am J Obstet Gynecol 1989;160:90-4.

8) Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al. Safety of witholding heparinin pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrens of Clot in this pregnancy study group. N Engl J Med 2000;343:1439- 44.

9) McColl M, Ellison J, Greer IAet al. Prevalence of the post-thrombotic syndrome in young women with previous venous thromboembolism. Br J Haematol 2000;108: 2724.

10) Greer IA. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy.Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:261- 78.

11) Kupferminc MJ, EldorA, Steinman N, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 40:913.

12) MakinA, Silverman SH, Lip GYH. Peripheral vascular disease and Virchow's triad for thrombogenesis. QJM 2002; 95:199210.

13) Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Pre-eclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome? J Clin Invest 1997;99:215264.

14) Lyall F, Greer IA. The vascular endotheliumin normal pregnancy and pre-eclampsia. Rev Reprod 1996;1:10716.

15) Booth N, ReithA, Bennett B.Aplasminogen activator inhibitor (PAI-2) circulates in two molecular forms during pregnancy. Thromb Haemost 1998;59:77-9.

16) Clarke P,Brennand J,Conkie JA et al.Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy.Thromb Haemost 1998;79:116670.

17) Grandone E, Margaglione M. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:321-32.

18) Vossen CY, Preston FE, Conard J, et al. Hereditary thrombophilia and fetal loss: a prospective follow-up study. JThromb Haemost 2004;1:592-6.

19) Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:412- 24.

20) Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by poor anticoagulants response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C.Natl Acad Sci 1993;90:1004-8.

21) Greengard JS, Sun X, Xu X, et al. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet 1994;343:1361-7.

22) Deitcher SR, Rodgers GM. Thrombosis and antithrombotic therapy. In: Wintrobe's Clinical Hematology, Greer JP, Foerster J, Lukens JN, et al (eds), Lippincott Williams Wilkins, 11^th edition, Philadelphia 2004:1713-58.

23) De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, et al. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications.Semin Thromb Hemost 1998;24:367-79.

24) Grandone E.Margaglione M,Colaizzo D, et al.Genetic susceptibility to pregnancy-related venous thromboembolism: Roles of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations.Am J Obstet Gynecol. 1998;170: 1324 8.

25) Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 1998;81:198202.

26) Brenner B,Mandel H, Lanir Net al.Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Brit J Haematol 1997;7:5514.

27) Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K & Ward K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996;175:9025.

28) Lindqvist PG, Swensson PJ, Marsal K,et al. Activated protein C resistance and pregnancy. Thromb Haemost 1996;81:532-7.

29) Facchinetti F, Marozio L, Grandone E, et al. Thrombophilic mutations are a main risk factor for placental abruption.Haematologica 2003;88:785-8.

30) Ridker PM, Miletich JP, Buring JE, et al. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss.Ann Intern Med1998;128:10003.

31) Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss.Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:311-20.

32) Rai R,BackosM, Elgaddal S, et al. FactorVLeiden and recurrent miscarriage-prospective outcome of untreated pregnancies. Hum Reprod 2002;17:442-5.

33) Robertson L, Wu O, Greer I. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2004,16:4538.

34) Verspyck E, Borg JY, Cam-Duchez V, et al. Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reproduc Biol 2004;113:36-40.

35) Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH,et al.Acommon genetic variations in the 3' untranslated region of prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an inrease in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698-3703.

36) Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82:610-9.

37) Martinelli I, DeStafano V, Taioli E, et al. Inherited thrombophilias and first venous thromboembolism during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 2002;87:7915.

38) Camilleri RS,Peebles D, Portmann C, et al. 455G/A fibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications. Blood Coagul Fibrinolysis 2004,15:13947.

39) Vefring H, Lie RT,Odegard R, et al. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia. Epidemiology 2004;15: 31722.

40) Martinelli I, Taioli E, Cetin I et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 2000; 43: 10158.

41) Martinelli P, Grandone E, Colaizzo D et al. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction. Hematologica 2001;86: 42831.

42) Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E et al. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;11:9637.

43) De Maat MPM, Jansen MWJC, Hile ETM, et al. Preeclampsia and its interaction with common variants in thrombophilia genes. J Thromb Haemost 2004;2:158893.

44) Clarke R, Da ly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-55.

45) Welch GN. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50.

46) Wilson ML, Goodwin TM, Pan Vl,et al. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Surv 2003; 58: 3966.

47) Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049- 57.

48) Lentz SR, Piegors DJ, Fernandez JA, et al. Effect of hyperhomocysteinemia on protein C activation and activity. Blood 2002;100:2108-12.

49) Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Clin Lab Haematol 2000;22:133-43.

50) McColl MD, Ellison J, Reid F, et al. Prothrombin 20210GA, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:5679.

51) Kupferminc MJ. Thrombophilia and pregnancy. Reprod Biol Endocrinol 2003, 1:111.

52) Walker ID. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000;53:57380.

53) Toglia MR,Weg JG. Venous thromboembloism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335:108-14.

54) De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S,, et al. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994; 72:352-8.

55) Gebhardt GS, Hall DR. Inherited and acquired thrombophilias and poor pregnancy outcome: should we be treating with heparin? Curr Opin Obstet Gynecol 2003,15:5016.

56) Younis J, Samueloff A. Gestational vascular complications. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:135-51.

57) Kupferminc MG, Fait G, Many A et al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000;96:145149.

58) Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM et al. Underlying disorders associated with severe earlyonset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol1995; 173: 10421048.

59) Dulitzki M, Pauzner R, Langevitz P et al. Lowmolecular- weight heparin during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies. Obstet Gynecol 1996;87:3803.

60) Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108:113440.

61) Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH et al. Safety of low-molecular weight heparin in pregnancy:a systemic review. Thromb Haemost 1999;81:66872.

62) Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, et al. Thrombotic disorders: diagnosis and treatment. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003;520-39.

63) Bowles L, Cohen H. Inherited thrombophilias and anticoagulation in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003;17:471-89.

64) Lindhoff-Last E, Kreutzenbeck HJ, Magnani HN. Treatment of 51 pregnancies with danaparoid because of heparin intolerance. Thromb Haemost 2005;93:63- 9.

65) Macchi L, Sarfati R, Guicheteau M, et al. Thromboembolic prophylaxis with danaparoid (Orgaran) in a high-thrombosis-risk pregnant woman with a history of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and Widal's disease. Clin Appl Thromb Hemost 2000;6:187-9.

66) Lindhoff-Last E, Bauersachs R. Heparin-induced thrombocytopenia-alternative anticoagulation in pregnancy and lactation. Semin Thromb Hemost 2002;28:439-46.

67) Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001;114:51228.

68) Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications-Yes. J Thromb Haemost 2003;1:2070-2.

69) Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with the antiphospholipid antibody: a systematic reviewof therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002;99:13544.

70) Richards EM, Makris M, Preston FE. The successful use of protein C concentrate during pregnancy in a patient with type 1 protein C deficiency, previous thrombosis and recurrent fetal loss. Br J Haematol 1997;98:6601.